| Popis |
Úvod: Zvýšená tvorba neskorých produktov glykácie (advanced glycation end-products, AGE) je jedným z nežiaducich metabolických efektov dlhodobej hyperglykémie. AGE sú schopné priamo modifikovať makromolekuly (proteíny a lipidy), čo má za následok zmenu ich štruktúry a funkcie. Taktiež sa viažu na špecifické receptory RAGE (Receptor for AGE) vyskytujúce sa na membránach rôznych buniek, čím ich aktivujú. Systém AGE/RAGE je jedným z kľúčových mechanizmov hyperglykémiou indukovaného poškodenia buniek u diabetu. Cieľom tejto štúdie bolo zistiť, či existuje vzťah medzi variabilitou v géne kódujúcom RAGE, progresiou diabetickej nefropatie (DN) a morbiditou a mortalitou asociovanou s diabetom. Metodika: Do prierezovej štúdie bolo zaradených celkom 423 diabetikov 1. a 2. typu (trvanie viac ako 10 rokov) s rôznym stupňom postihnutia obličiek definovaným na základe množstva albumínu v moči: normoalbuminuria (n=77), mikroalbuminuria (n=126), proteinuria (n=169) a terminálne zlyhanie obličiek (ESRD, n=51). Kohorta (mimo ESRD pacientov) bola sledovaná po dobu 39 mesiacov. DNA bola izolovaná z leukocytov periférnej krvi. Genotypizácia variant RAGE (-429T/C, -374T/A, G82S, 1704G/T, 2184A/G, 2245G/A) bola prevedená metódami založenými na polymerázovej reťazovej reakcii. Haplotypy sme rekonštruovali in silico pomocou software PHASE. Klinické end-points: (1) renálna udalosť (progresia DN o štádium ďalej alebo dosiahnutie ESRD), (2) kardiovaskulárna udalosť (MCVE: nefatálny infarkt myokardu), (3) kardiovaskulárna mortalita (CVM: fatálny infarkt myokardu alebo mozgová príhoda, náhla smrť) a (4) celková mortalita (ACM). Výsledky: Progresie DN bolo dosiahnuté u 22,9 % subjektov, MCVE u 8,2 %, CVM u 10 % a ACM u 19,8 %. Našli sme rozdiel v alelových i genotypových frekvenciách polymorfizmu 2245G/A medzi diabetikmi bez DN a s DN (P=0,001 a 0,0004). U ostatných polymorfizmov rozdiel zistený nebol. Pri rekonštrukcii haplotypov a následnom porovnaní medzi skupinami bola nájdená vyššia frekvenciae haplotypu RAGE2 u diabetikov s DN. Vplyv RAGE polymorfizmov na dosiahnutie jednotlivých klinických end-points bol študovaný pomocou Kaplan-Meierovy analýzy. V jednolokusovej analýze nebol nájdený žiadny vzťah, pri haplotypovej analýze bol identifikovaný haplotyp RAGE2 ako rizikový vo vzťahu ku kardiovaskulárnej mortalite (P = 0,04, log-rank test). Záver: Interindividuálna variabilita v géne kódujúcom RAGE predstavuje potenciálne významný genetický rizikový faktor kardiovaskulárnej mortality diabetikov. Poďakovanie: Práca bola podporená grantom IGA MZ ČR (NT/11405-6).
|